最全梳理ALK基因突变和对应的靶向药物

间变性淋巴制造酶(ALK)突变的形式包括过表达、与其他基因融合、点突变等。 ALK基因融合突变是非小细胞肺癌的常见驱动基因。 ALK融合突变阳性在中国非小细胞肺腺癌中的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者(60岁以下)和不吸烟人群中发病率较高。 ALK阳性非小细胞肺癌被认为是分子亚型，对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。 ALK融合基因的突变在肺腺癌中很常见，而ALK融合基因在一般肺鳞癌患者中的突变概率很低。 据报道，ALK融合基因在1400例肺鳞癌患者中的发生率为1.3%。 考虑到ALK总体突变频率只有5%，对于鳞状细胞癌患者也可以做ALK检测。 因为非小细胞肺癌的驱动基因突变一般是互斥的，或者说癌细胞不需要两个驱动突变。 研究表明，野生型EGFR和KRAS的亚洲腺癌患者中ALK阳性率高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS为野生型，则更有必要检测ALK基因。 1.ALK融合突变的检测图1:非小细胞肺癌中ALK的重排形式据报道，已发现EML4-ALK的21种融合形式，ALK也可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因融合，因此ALK融合突变的诊断存在一定难度。 下表是关于ALK融合突变的诊断方法及其相应的特征。 表1:应注意1:ALK基因的检测方法。 临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC和RT-PCR，其中FISH的灵敏度最低。 因此，如果是细针穿刺获得的细胞学标本制成的胸腔积液或蜡块，不建议使用FISH，以免假阴性。 此外，通过采血检测循环肿瘤DNA(ctDNA)，循环肿瘤细胞(CTC)也在发展。 简而言之，当ALK试验结果不明确时，我们必须改变一种试验方法来验证它，这两种方法都没有100%的敏感性和特异性。 第二，ALK融合突变阳性的患者可以从使用克唑替尼中获益，克唑替尼有三个靶点：ALK、c-MET和ROS1。 ALK阳性非小细胞肺癌的客观缓解率为60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善和延长了总生存期。 需要注意的是，克唑替尼的药品捐赠政策不同于其他靶向药物。 第一年买了四个月会给八个月，第二年还需要买四个月才能终身给。 总共要几十万，价格也比较高。 因此，肯定是ALK变异后才使用的。 图2:与多西他赛和培美曲塞相比，ALK阳性肺癌患者使用克唑替尼显著获益。 无论如何，靶向药物的缺点之一就是耐药性。 使用克唑替尼的患者往往在1-2年内对克唑替尼产生耐药性，中枢神经系统复发更为常见。 表2:ALK抵抗的原因及应对策略。 克唑替尼耐药后，出现了第二代和第三代ALK抑制剂。 最近发现第三代alk抑制剂劳罗替尼(3922)耐药后，L1198F引起耐药的患者可以再次使用克唑替尼。 几种第二代和第三代ALK靶向药物简介如下。 1.Ai阿莱克替尼(代号CH5424802)的疗效是比唑替尼的10倍，比唑替尼可以抵抗大多数ALK激酶突变，很好地控制脑部病变。 日本的一项临床研究使用300毫克的剂量，每天两次，46名患者中有43名达到客观缓解(客观缓解率达到93.5%)。 日本已经批准使用这种药物，美国FDA也批准了这种药物用于治疗后对克唑替尼耐药的患者。 2016年ASCO会议上报告的一项研究显示，在ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗中，艾乐替尼明显优于克唑替尼。 佐替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS大于20.3个月。 与克唑替尼相比，艾乐替尼显著降低了66%的疾病恶化或死亡风险。 药物2，塞替尼(LDK378)，对C1156Y有较好的活性，该药最大耐受剂量为每天750mg，但亚洲人的耐受剂量可能达不到那么高，为600mg。 在79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌中，ORR为57%。 一项涉及114名患者的临床研究显示，塞来替尼的中位PFS为8.6个月。 最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。 一些患者报告说，塞来替尼的副作用非常严重，很少有人耐受，但如果它存活下来，受益期可能会更长。 3.ALK和EGFR的新型双重抑制剂布加替尼(AP26113)能有效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。 根据2016年ASCO会议上发表的一项研究结果，1:1名患者被随机分为两组。 A组患者每日给予布他替尼90mg，B组患者前7天每日给予布他替尼90mg，之后剂量增加至180mg。 两组的ORR分别为46%/54%。 A组有1例确诊完全缓解，B组有5例确诊完全缓解，中位PFS。 证明这种药效果很好。 4.Lorlatinib (PF06463922)，应视为第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9个突变，血脑屏障通透性强，入脑作用强，尤其适用于其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。 2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据。 54例患者中，ALK阳性41例，活性氧阳性12例，脑转移39例。 在该临床试验中，最终给药方案为每天一次100mg。 患者总有效率为46%，3例达到完全缓解，16例达到部分缓解，中位PFS为11.4个月。 此外，它还显示了减少转移性脑肿瘤体积的效果。 还有X-396、ASP3026等几种药物。 它们对应的目标和相关数据如下图所示。 如果有兴趣，可以追溯相关参考文献进行延伸阅读。 图3: ALK新一代压制。 制剂的特点，最后两列为可以克服的克唑替尼耐药位点，以及无能为力的位点。 三、HSP90抑制剂与ALK耐药联合热休克蛋白（HSP90）是一类称为“分子伴侣”的蛋白质，可帮助新合成的蛋白质形成发挥他们特定生物学功能的正确形状。 体外细胞系研究发现HSP90抑制剂Ganetespib对ALK阳性的细胞系有活性，且不管是否经过克唑替尼处理都是如此（见下图）。 我们可以看到突变的EML4-ALK和HSP90是需要相互结合的。 目前有关HSP90抑制剂Ganetespib的临床试验正在进行中。 另一种HSP90抑制剂是AUY922，目前正在进行ALK阳性的NSCLC的II期临床试验，每周计量70mg/平米。 疾病控制率为59%（未经克唑替尼治疗的控制率为100%，克唑替尼耐药组的为36%）。 图4：ALK阳性NSCLC的靶向治疗机制四、EGFR和ALK双突变患者普遍认为，ALK和EGFR基因是互斥的，因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。 但是对于后期经过多种治疗后，反复耐药的患者。 EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。 对于这一部分患者，联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好，比单独使用一种起到更好的控制作用，但是联合治疗副作用会较大，也需要看患者的耐受情况。 目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。 当然这部分患者可以考虑下Brigatinib（AP26113），该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂，可以考虑参加入组试验等。 但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变（T790M，L1196M），如最开始就使用Brigatinib，这可能是把最后一张牌给打了。 笔者曾见过一个原发性双突变的患者，同时具有EGFR和ALK阳性，该患者的治疗情况也将及时追踪，后续再和大家呈报。 五、什么时候停药即便是出现局部进展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由，因为可能还有很多癌细胞被药物所抑制。 立即停止靶向药物，会导致肿瘤的爆发性进展。 一项关于使用克唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现，克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。 6个月总生存率为76.3% vs 31.2%，1年总生存率为64.7% vs 32.9%，OS为16.4个月 vs 3.9个月。 也有部分患者使用克唑替尼后，肿瘤病灶快速消失掉了，于是患者把药给停止了，后来导致报复性的复发，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一种脱靶效应，虽然这其中的机理不知道，但是确实是存在的。 这些现象是某些患者的血泪教训，虽然没有临床数据，但值得警惕。 因为CT看不到肿瘤了，不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。 停药是一个非常谨慎的事情，望广大患者和家属慎之再慎。 六、完美的闭环？劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作为ALK靶点的最后一张王牌，因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服。 直到出现了L1198F。 新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过（见下图）。 该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用劳拉替尼，但是后面新出现的L1198F导致对劳拉替尼耐药，看似山穷水尽，却不曾想L1198F突变导致了与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者对克唑替尼重新复敏。 图5：L1198F导致的劳拉替尼耐药对克唑替尼重新复敏这是一个非常有意思的发现，即劳拉替尼这个药物也不是最后的一张牌，这个药物耐药了，也许之前被放弃的药物仍可以有效。 所以也有说法ALK是一种钻石突变。 但需要谨慎的是不是每一个劳拉替尼耐药的患者都这样。 我们从图示看出患者同时存在C1156Y和L1198F突变，才造成了这种逆转。 也许其他的突变位点如L1196M等和L1198F就没有这种协同效果。 或者还有可能劳拉替尼耐药的原因是其他的旁路激活，如KRAS或EGFR等，具体的还是可以根据基因检测结果来谨慎分析和对待，不过现在的测序技术抽血测ctDNA检测ALK的这些激酶突变总可能会有阴性，ArmsPCR等检测方法也还没有相应的产品，暂时只能尽量地取耐药后的新发组织样本，进行二代测序检测。 编者：翱宇参考文献：1、冯勤杨欣林冬梅，ALK阳性非小细胞肺癌的诊断，中国肺癌杂志2 0 1 5年2月第1 8卷第2期。 2、蒋涛周彩存，中国肺癌杂志2015年2月第1 8卷第2期3、Alice T, J Clin Oncol.2013 Mar 10; 31(8): 1105–11114、Clin Cancer Res. 2014March 1; 20(5): 1204–12115、Ou SH , et al. Ann Oncol,2014, 25(2): 415-422.6、Zhang I，Lancet Oncol. 2015Oct;16(13): e510-217、Ther Adv Med Oncol. 2016Jan;8(1)：32-478、Shaw AT et al, N Engl J Med. 2016 Jan7;374(1):54-61

检测alk基因易位用什么耙向药好

根据薛佳基因靶向给药指南，ALK基因易位导致ALK突变，因此应使用塞替尼(克唑替尼)克唑替尼(克唑替尼)。

ALK基因检测的靶向药物赛可瑞有什么功效？

ALK基因检测靶向药物的全球批准适应症是ALK阳性的晚期和转移性非小细胞肺癌。 这是中国唯一一种CFDA批准的针对ALK阳性晚期和转移性非小细胞肺癌的靶向药物。